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6-OHDA诱导帕金森病模型的作用机制研究进展

时间:2017-12-15 00:00:03来源:www.xielunwen.net 作者:admin 点击: 38 次
作者:徐焱郑祝剑于海胜邱模昌帕金森病(Parkinson’sDisease,PD)是一种常见的神经系统慢性退变性疾病,其主要病理改变是中脑黑质致密部(substantianigraparscompacta,SNpc)多巴胺(dapamine,DA)能神经元选择性地调亡,使黑质?纹状体通路DA释放减少,从而导致基底节神经调节功能的紊乱,在临床上表现为静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓和姿势不稳等一系列症状。
                       作者:    徐焱 郑祝剑 于海胜 邱模昌

       帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是一种常见的神经系统慢性退变性疾病,其主要病理改变是中脑黑质致密部(substantia nigra pars compacta,SNpc)多巴胺(dapamine,DA)能神经元选择性地调亡,使黑质?纹状体通路DA释放减少,从而导致基底节神经调节功能的紊乱,在临床上表现为静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓和姿势不稳等一系列症状。目前PD的病因尚未清楚,一般认为是由遗传、年龄、环境、氧化应激、以及自由基的产生导致线粒体功能丧失,免疫异常、兴奋性氨基酸等多种因素所致的中脑黑质DA能神经元死亡。
        6-OHDA是儿茶酚胺的羟基化衍生物,其结构与儿茶酚胺类似,是一种有效导致多巴胺神经元变性的神经毒剂,广泛用于选择性的儿茶酚胺能的神经毒剂作用的细胞或者动物帕金森病模型[1]。本文综述了6-OHDA 制备PD 模型的分子机制研究进展,
        1 参与氧化应激反应  6-OHDA通过和多巴胺竞争,可与高亲和力的多巴胺转运体结合进入黑质纹状体多巴胺能神经元,并迅速被氧化形成H2O2、超氧化物和相应的醌。生成的大量ROS超出了多巴胺能神经元自身抗氧化清除的能力,发挥神经毒作用。H2O2在Fe2+的存在下发生Fenton反应生成羟自由基(?OH),攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸造成脂质过氧化,从而损伤细胞。 6-OHDA 无论在体内还是体外都能产生氧化应激反应,目前认为ROS 是6-OHDA 发挥细胞毒性作用的关键:(1)6-OHDA 造成的损伤与直接应用H2O2引起的细胞死亡十分类似;低浓度的6-OHDA 作用H2O2的水平较低,无法诱导细胞毒性反应;经过氧化氢酶预处理的细胞在6-OHDA 诱导下也不出现细胞毒性反应。(2)抗氧化剂如VitE、VitC 对6-OHDA的细胞毒性具有阻断作用。(3)自由基清除剂谷胱甘肽(GSH)可以保护细胞免受神经毒素的损伤。6-OHDA 对儿茶酚胺细胞的毒性作用与自由基的生成比例是直接相关的。自由基产物通过降低磷脂含量、升高丙二醛(二烯)水平,导致基因表达和蛋白质合成受损,铁蛋白依赖性脂质过氧化物增加,最终导致DNA 链破坏,细胞骨架解体。但其损伤细胞的一系列生化过程还不清楚。实验发现6-OHDA产生的ROS 可以引起谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平和超氧化物歧化酶(SOD)活性下降,细胞抗氧化能力和氧化还原调节潜能降低。过表达GSH 和SOD 的转基因小鼠注射6-OHDA后,大大减少了细胞死亡。另外,铁离子参与6-OHDA 细胞毒性的作用不容忽视,向大鼠脑内注射6-OHDA 后,黑质致密部和纹状体的铁离子含量升高对细胞的影响与直接应用铁离子相似;铁离子螯合剂?去铁胺(Desferrioxamine)可以阻止6-OHDA 诱导的细胞退变,而且体内缺铁的大鼠可以免受6-OHDA 的毒性损害。氧自由基也进一步促使铁离子从铁蛋白中释放。
        2 抑制线粒体呼吸链的功能  有证据表明6-OHDA 通过各种途径损害线粒体功能,线粒体呼吸链是6-OHDA 直接作用的靶位,6-OHDA能直接抑制线粒体呼吸酶复合体I (NADH脱氢酶)和复合体N(细胞色素氧化酶)活性,从而抑制线粒体呼吸链的功能,导致细胞内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)耗竭,引起细胞死亡[2]。向大鼠脑内注射6-OHDA 后,黑质DA 能神经元线粒体呼吸酶复合体I活性下降了20%,当作用于分离的大脑线粒体时,其活性下降25%。另外,6-OHDA 通过抑制线粒体呼吸酶复合体I产生氧自由基O2-、H2O2、OH?,诱导早期线粒体膜电位下降,然后形成电压依赖性高电导线粒体多蛋白通道(PTP),使线粒体膜失去滤过控制。大量的膜内蛋白,如细胞色素C,凋亡诱导因子和Caspase 家族成员大量释放,诱导细胞凋亡;氧自由基含量升高还作为强大的氧化磷酸化解偶联剂,影响ATP 的合成,损伤DA 递质囊泡,提高胞浆内DA 含量,进一步导致细胞死亡。 (责任编辑:admin)
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