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Livin与恶性肿瘤的研究进展

时间:2018-02-26 13:04:06来源:www.xielunwen.net 作者:admin 点击: 8 次
【关键词】Livin恶性肿瘤研究进展 肿瘤的发生是一个多因素、多步骤、多阶段和多基因共同作用的结果。在肿瘤的发生、发展中,癌基因和抑癌基因的作用逐渐受到人们的重视,它们在细胞信号传导途径的多个层次起作用。细胞凋亡是一种由基因控制的自主性有序死亡,细胞凋亡过程调控异常在肿瘤形成中起着十分重要的作用,这种调控机制涉及促进或阻止细胞凋亡的多种凋亡相关

【关键词】  Livin 恶性肿瘤 研究进展

肿瘤的发生是一个多因素、多步骤、多阶段和多基因共同作用的结果。在肿瘤的发生、发展中,癌基因和抑癌基因的作用逐渐受到人们的重视,它们在细胞信号传导途径的多个层次起作用。细胞凋亡是一种由基因控制的自主性有序死亡,细胞凋亡过程调控异常在肿瘤形成中起着十分重要的作用,这种调控机制涉及促进或阻止细胞凋亡的多种凋亡相关蛋白的参与,细胞凋亡受抑制导致细胞生存期延长,有利于转化突变的细胞生长积聚,最终可致肿瘤的产生。近年来,凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)引起人们的高度重视,Livin作为一种新发现的凋亡抑制蛋白有抑制细胞凋亡作用,与肿瘤的发生、发展及预后相关,也可成为肿瘤治疗的新靶点。现就其研究状况作一综述。

  1 Livin的结构

  Livin是IAPs家族的重要成员。目前人类已发现8种凋亡抑制蛋白:CIAP1(HIAP-1)、CIAP2(HIAP-2)、NAIP、XIAP (ILP-1)、ILP2、survivin、apollon及Livin。Livin又称ML-IAP,是新近发现的IAPs成员。人类的Livin基因位于染色体20q13.3,全长46kb,包含7个外显子及6个内含子。IAPs家族在结构上具有很大相似性,即都具有一个由约70个氨基酸组成的特征性的结构??BlR结构域。研究表明Livin BIR结构域为一个新型的锌指结构[1],它是与Caspase蛋白的结合部位,可阻止Caspases蛋白在细胞凋亡时执行蛋白切除功能。

  Ashhab等[2]证实Livin转录产物因剪接方式的不同有两种mRNA亚型??Livin α和Livin β,两种亚型均含有一个BIR结构域及一个环指结构域。前者cDNA全长897bp,编码 298个氨基酸,约33kD;后者cDNA全长843bp编码280个氨基酸,约30kD。二者相差的 18个氨基酸由介于BIR和RING结构之间的第6外显子5'端54bp的基因序列编码。

  2 Livin抗凋亡机制

  2.1 Caspase途径 Livin通过与介导细胞凋亡的Caspase家族中Caspase-3、Caspase-7结合,抑制Caspase下游级联反应从而抑制肿瘤细胞凋亡;还可与酶原形式或激活形式的Caspase-9结合,抑制由Apaf-1、细胞色素C及dATP诱导的Caspase-9的激活作用从而阻止细胞凋亡[1]。Vucic等[3,4]进一步研究认为Livin有效的抗凋亡作用并不是对Caspase-9的直接抑制,而是对抗了XIAP2/Smac的相互作用,使XIAP的活性得以实现。Livin中的BIR结构能够和特异的Caspase结合,抑制其活性,使级联反应中Caspase间的相互作用和核酸的裂解受到抑制,从而导致肿瘤细胞的无限增殖。Livin还能阻止caspase蛋白在细胞凋亡时执行蛋白切除功能而起抗凋亡作用。

  2.2 Smac途径 Livin的抗凋亡作用受到细胞内线粒体释放的Smac的调控[3]。这是一种新发现的凋亡促进剂,也是IAPs拮抗剂,其RING结构具有泛素连接酶活性,是泛素系统关键酶之一,细胞应激或DNA严重损伤,都能使线粒体释放细胞色素C和Smac蛋白,Smac能促进DNA损伤的细胞凋亡,抑制肿瘤细胞的过度增生。Ma等[5]研究发现Livin能通过BIR结构与Smac结合,促使 Smac经泛素一蛋白酶体途径降解,降低 Smac表达水平,抑制细胞凋亡。

  2.3 TAK1/JNK1途径 Livin可通过TAK使丝裂原激活蛋白激酶JNK1和JNK2活化,而Livin对JNK1的激活作用强于JNK2,这是 Livin对抗TNF-α和ICE介导的细胞凋亡作用的一条重要途径[6],Livin对JNK1的激活是通过TAB1/TA途径实现。这种抗凋亡机制独立于Caspase途径[4]。

  2.4 抗化疗药物介导的细胞凋亡作用 许多化疗药物可导致肿瘤细胞DNA的损伤而诱导细胞凋亡。研究发现转染Livin基因的MCF7细胞可有效对抗阿霉素、4TBP诱导的细胞凋亡[7],Livin β可显著抑制依托泊苷对Jurkat细胞凋亡[8]。说明Livin可抑制化疗药物导致的细胞DNA的损伤作用诱导的细胞凋亡。

  3 Livin在各组织的表达

  3.1 正常组织 Livin在正常成人的大多数组织中均不表达,表皮、淋巴、脾脏和黑色素细胞低表达。在胎儿发育过程中多种组织高表达,如胎儿脑、胸腺、肾和肝[9]。Hakhyun等[10]用 RT-PCR技术检测到 Livin mRNA在胎盘的滋养层细胞和绒毛膜瘤细胞系JEG3、Jar中都有表达,在妊娠中晚期的胎盘中Livin和其他几种凋亡抑制蛋白表达均显著增高,能够防止胎盘滋养层细胞的死亡,有利于胎儿的发育。

  3.2 血液系统肿瘤 Ashhab等[2]用 RT-PCR检测发现白血病细胞株K562、HL60中Livin两种异构体均高表达。何群力等[11]研究显示40例ALL患儿骨髓细胞,Livin蛋白阳性表达率为40%,较对照组(5%)明显增高,二者比较差异有显著性(P<0.05);16例化疗患儿骨髓组织中7例完全缓解,其Livin蛋白阳性表达率明显低于未完全缓解者。提示Livin蛋白可能参与儿童ALL的发生发展和化疗耐受机制过程。王娴靖等[12]采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测46例急性非淋巴细胞白血病患者Livin基因mRNA表达水平。以10名健康人为正常对照,以HL-60细胞株为阳性对照,结果表明,Livin mRNA在初治ANLL患者中的表达较正常对照组明显升高(P<0.05),Livin基因过度表达和ANLL的发病呈正相关;治疗缓解后表达明显下降(P<0.05);复发后其表达又升高;在初治ANLL患者中, Livin mRNA表达阳性的患者完全缓解率(CR)低于表达阴性的患者(P<0.05);Livin基因高表达的患者完全缓解率低,预后不良,可作为急性非淋巴细胞白血病的发病、复发及预后判断的指标之一。

  大多数研究中显示Livin是血液肿瘤预后不良指标。但是也有相反的研究结果,Choi 等[13]用实时定量RT-PCR方法研究222例小儿ALL患者Livin mRNA表达与临床预后的关系,发现Livin在小儿急淋是一个独立的预后较好的指标,这有待更多研究证实。

  3.3 泌尿系统肿瘤 Ashhab等[2]运用RT-PCR方法发现Livin在正常前列腺组织表达极低,而在前列腺癌细胞株PC-3和DU145均有较高表达。另外,还发现Livin在正常肾脏组织也有一定的表达。Gazzaniga等[14]运用 RT-PCR检测膀胱癌细胞系时发现,Livin α表达阳性率为 23%。Livin α表达阳性的患者术后肿瘤平均复发时间为3.5个月,其表达阴性的患者则延长至27.2个月。提示Livin基因在膀胱癌过表达预后不良,它可能与早期浅表膀胱癌的进展有关,Livin可作为膀胱癌复发的标记物,其过表达有较高的复发率。

  3.4 呼吸系统肿瘤 Yagihashi等[15]采用 ELISA法检测 37例肺癌患者血清中Livin抗体,19例患者(51.3%)阳性,且抗体仅出现在高分期肿瘤患者。Tanabe等[16]利用RT-PCR 技术检测38例肺癌组织中Livin mRNA表达,阳性率达76.3%,其中在早期非小细胞肺癌Livin mRNA表达阳性率达74.2%,提示Livin有助于肺癌的诊断,并有可能成为肺癌早期检测指标之一。

  3.5 消化系统肿瘤 Tu等[17]检测到Livin在67.3%胃癌患者的癌组织中表达,并发现其与癌细胞化程度、患者的预后和生存相关,分化程度越低Livin表达越高, Livin表达患者生存越短,从而认为Livin是胃癌诊断和治疗的一个新的靶点。Yagihashi等[18]用荧光定量 RT-PCR检测发现Livin在胰腺癌细胞系 ASPC-1及结肠癌细胞系 HT-29中均有过度表达。

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